靶向apo-IDO1的肿瘤免疫治疗小分子药物研发

靶向apo-IDO1的肿瘤免疫治疗小分子药物研发

1. 所属类别： 化药1类  

2. 适应症或适用场景：恶性肿瘤

3. 项目进度或阶段： 药物：☑先导化合物    ☑药效学   ☑药代动力学

4. 成果简介（创新点、主要技术指标等）

IDO1过表达不仅与肿瘤发生发展相关，并且与免疫检查点疗法的低应答率关系密切。在国家自然科学基金资助下，我们发现了一系列高活性的血红素竞争性apo-IDO1抑制剂，其中活性最强的抑制剂IC₅₀达1.7 pM，比正在III期临床试验的BMS-986205高出3个数量级。候选化合物B37在低剂量下（3-10 mg/kg, po）显著抑制小鼠移植瘤生长，同时能抑制AOM联合DSS诱导小鼠结肠癌的发生，并能协同增强PD-1单抗和VEGFR抑制剂疗效。机制研究表明，这些抑制剂可通过逆转IDO1介导的免疫抑制发挥抗肿瘤作用。

5. 竞品、市场及经济效益预测

自2011年CTLA-4单抗Yervoy上市以来，以免疫检查点疗法（ICT）为代表的肿瘤免疫治疗取得了快速发展，其持久的临床反应给肿瘤患者带来了前所未有的疗效，PD-1单抗Keytruda年销量更是突破294亿美元，但低应答率制约了其应用。研究表明，ICT的低应答率与IDO1过表达密切相关，因为ICT在治疗时激活免疫细胞产生的促炎细胞因子通过负反馈机制诱导IDO1表达，从而激活IDO1介导的免疫逃逸，导致患者无法从ICT中获益，因此靶向IDO1的抑制剂有望解决ICT低应答率的治疗瓶颈与临床痛点。

6. 知识产权情况

国内授权发明：ZL202010052577.2，ZL202010052579.1，ZL202110062227.9，

ZL 202110063260.3，ZL202111671572.9.

国际专利申请：PCT/CN2021/074874, PCT/CN2021/074871, PCT/CN2022/142154.

7 项目合作方式或模式：可许可、转让或作价投资。

8. 项目负责人： 赖宜生， yslai@cpu.edu.cn

9. 项目对接电话：孙老师  025-86185529

10. 成果展示

图1  B37在免疫健全小鼠中抑制肿瘤生长

图2  B37抑制由AOM与DSS诱导的肿瘤生长