近日，国际著名期刊Advanced Materials（影响因子30.849）在线发表了我校姜虎林教授团队的最新基因治疗研究成果“Pathologically Responsive Mitochondrial Gene Therapy in an Allotopic Expression-Independent Manner Cures Leber’s Hereditary Optic Neuropathy”。我校博士生王译、硕士生胡力凡及常州大学崔朋飞博士（我校毕业博士生）为本文第一作者，姜虎林教授及邢磊副教授为本文通讯作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。
Leber遗传性视神经病变（LHON）是由线粒体DNA（mtDNA）突变引起的罕见遗传性失明。现有的化疗药物艾地苯醌（Ide）只是缓解疾病的症状，而不能克服引起疾病发生的根本原因。因此，LHON是一种难以治愈的罕见病。虽然目前针对LHON的异位表达的研究已经取得了一定进展，但原位线粒体基因治疗仍然充满挑战。而后者能够简化基因递送步骤，是一种极具潜力的LHON疗法。同时，LHON的发生发展会伴随着线粒体微环境的变化，包括活性氧（ROS）的增加和线粒体膜电位（MMP）的降低，这都使得LHON的管理变得更加困难。针对LHON治疗过程中的种种困难，姜虎林教授团队构建了一种病理微环境响应的线粒体基因递送载体（TISUH），实现了优异的原位线粒体基因治疗。TISUH通过三苯基膦和氟化作用克服LHON中降低的MMP，实现较好的病变线粒体靶向。此外，TISUH在高线粒体ROS条件下发生降解释放功能基因，提高基因转染效率，从根本上纠正基因突变带来的异常。在传统LHON小鼠模型和基因突变诱导的LHON小鼠模型中，TISUH介导的基因治疗均取得较好的治疗效果。这项工作提出了一种全新的病理响应原位线粒体递送平台，为难治性LHON及其他mtDNA突变疾病的治疗提供了一种有前景的方法。鉴于该体系较复杂，目前研究团队着力开展更为简单高效的体系来逆转LHON，并进行其成药性研究。
该研究工作获得国家自然科学基金国际合作重点项目和面上项目以及中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室研究课题的资助。
原文地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202103307
TISUH介导的原位线粒体基因治疗示意图
（供稿单位：药学院，撰写人：王译）
