近日，国际权威期刊Hepatology（IF：17.425）在线发表了中国药科大学基础医学与临床药学学院杨勇教授团队的最新研究成果“Therapeutic Targeting of Hepatic ACSL4 Ameliorates Non-alcoholic Steatohepatitis in Mice”。段静静、王卓和博士研究生段然为本文的共同第一作者，杨勇教授和陈真教授为本文通讯作者，中国药科大学为本文唯一通讯单位。
目前非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）已成为全球公认的第一大慢性肝病，是日益增长的肝硬化和肝癌的重要原因。由于生活方式调整和减肥手术在NAFLD治疗领域的局限性，NAFLD领域药物开发仍然被寄予厚望。虽然NASH药物可供选择的靶点很多，众多研发企业也一直在努力，但目前仍没有任何一个靶点在临床试验中取得令人振奋的结果。2020年3月Saroglitazar获得印度药品管理总局批准用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎患者。作为全球首款也是唯一一款被批准用于NASH治疗的药物，Saroglitazar的上市打破了NASH无药可用的局面，但其疗效还有待市场的进一步验证。杨勇教授课题组一直以来致力于肝脏病领域的基础研究和临床转化工作，近期数据库分析发现一个新靶点并借助大数据和人工智能技术，从目前已上市药物中筛选得到了一个小分子抑制剂，该发现有望加速NAFLD药物研发。
该研究发现与健康对照相比，NAFLD 患者的肝脏 ACSL4 水平升高，并在多种饮食诱导的NAFLD小鼠模型中证明了肝脏特异性敲除ACSL4可以明显改善NAFLD主要病理特征。在此基础上，研究人员借助大数据和人工智能超算技术从目前已上市药物中筛选得到了一个小分子抑制剂抑制abemaciclib。Abemaciclib于 2017 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗激素受体阳性和 HER2 阴性转移性乳腺癌，在NAFLD中的作用尚不清楚。实验结果显示，abemaciclib与ACSL4的分子对接分数及亲和力均优于已知的ACSL4抑制剂troglitazone、pioglitazone以及rosiglitazone。在多个饮食诱导的NAFLD模型中低剂量的abemaciclib可明显改善NAFLD主要病理特征。进一步研究发现，ACSL4可通过TGF-β1/Smad3/PGC1α轴调控脂肪酸代谢。抑制ACSL4 表达促进了线粒体呼吸，从而增强了肝细胞介导脂肪酸 β-氧化的能力，并通过上调 PGC1α来减少脂质积累。该研究提示ACSL4可能是NAFLD潜在治疗靶点，并阐明abemaciclib作为ACSL4抑制剂在NAFLD中的潜在应用价值，同时也拓展了以促进脂肪酸氧化为手段的非酒精性脂肪性肝病药物研发思路，为abemaciclib在NAFLD中的应用及适应症拓展提供了理论和实验依据。
该研究工作得到了国家自然科学基金、国家科技重大专项新药创制、重大研究计划和 “双一流”建设项目等资助。
文章链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32148
（供稿单位：基础医学与临床药学学院，科学技术处，撰写人：何聿娴，王浩）
