项目名称 | 高选择性JAK3抑制剂 | ||
申报类别 | 化药1类 | 适应症 | 类风湿性关节炎 |
研究进度 | 筛选得到高活性候选化合物,寻求企业合作共同进入临床前开发研究 | ||
专利情况 | CN108329321A、 CN108484609A、CN201811078582.X、CN201811235641.X | ||
项目简介 | 经过多年研究,本项目已从大量后备化合物中筛选出一个JAK3高活性抑制剂候选化合物CPU0823,其抑制活性与对JAK亚基选择性明显优于临床药物托法替尼(Tofacitinib)。 区别于JAK家族其他亚型,JAK3仅分布于人的淋巴细胞,因此高选择性JAK3抑制剂用于类风湿性关节炎治疗具有很低毒副作用,是目前类风湿性关节炎治疗关键和首选靶点。研究表明,筛选得到的JAK3候选化合物CPU0823能与JAK靶点蛋白氨基酸残基Cys909中的巯基形成共价结合,可大大提高JAK3的选择活性和保守性。 候选化合物 CPU0823药效卓越,其抑制亚基JAK3的IC50=0.1 nM,对JAK-1/JAK-3选择性为13010倍,对JAK-2/JAK-3选择性为31020倍,抑制活性和选择性均显著优于Tofacitinib(IC50=1 nM,JAK-2/JAK-3为20倍)和辉瑞的PF-06651600(IC50=33.1 nM,JAK-2/JAK-3为330倍)。 目前已申请发明专利4项,临床前各项研究正在有序开展。化合物在小鼠类风湿性关节炎模型上的研究结果显示,化合物适合口服给药,抗炎效果明显,而且无毒副作用。
|